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2019年12月14日/医麦客 eMedClub/--12月7日-10日在佛罗里达州奥兰多召开的第61届美国血液学会（ASH）2019年会于昨日落下帷幕，在这一年一度的关于血液学疾病和血液癌症的大型科学盛会上，多项重磅结果相继公布。而CAR-T疗法作为近年来血液癌治疗最为瞩目的创新疗法之一，其进展一直备受关注。日前，医麦客小编汇总整理了国内CAR-T企业和相关机构在此次会议上公布的相关数据。
其中杨森（Janssen）公司和南京传奇公司合作开发的携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域的CAR-T疗法JNJ-4528（又名LCAR-B38M），作为首个获得FDA 批准的中国自主研发的细胞疗法，在治疗R/R MM患者的CARTITUDE-1临床试验中达到100%的ORR和69%的CR。这款CAR-T疗法有望在明年递交BLA。国外CAR-T疗法中，BMS/bluebird bio的bb2121、Kite Pharma的KTE-X19、BMS的JCAR017等此次也都交出了一份满意的答卷，均预计近期向美国FDA提交BLA申请，有望在明年获批上市。bb2121（靶向BCMA）在治疗复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的关键性2期临床试验中达到73.4%的总缓解率（ORR），31.3%的完全缓解率（CR）。
KTE-X19（靶向CD19）在治疗R/R套细胞淋巴瘤（MCL）患者的关键性2期临床试验中，达到93%的ORR和67%的CR。在安全性方面，出现3级以上CRS和神经毒性的患者比例分别为15%和31%。Kite Pharma已于近日向美国FDA递交了KTE-X19的BLA，有望成为首款治疗MCL的CAR-T疗法。
JCAR017（靶向CD19）在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的关键性临床试验中达到73%的ORR和53%的CR。在安全性方面，只有2%的患者中出现3级以上的CRS，10%的患者出现3级以上严重神经毒性。
不难看出，以上四款有望明年上市的CAR-T疗法针对的靶点大多依然还是针对单个靶点，并集中在靶向CD19和BCMA。目前这些候选产品以及已经获批上市的两款CD19 CAR-T都在各自对应的适应症上展现出良好的疗效，但是抗原丢失导致的复发、 CAR-T的持久性等一直是进一步开发CAR-T治疗急需解决的重大问题。在这种情况下需要更有效的CAR-T方案，因此围绕CAR-T展开的一些组合形式的治疗策略相继在开发，其中一些双靶点的CAR-T疗法在此次ASH2019年会上汇报的结果也展现了这一策略的潜力。
华中科技大学同济医学院附属协和医院的胡豫教授和梅恒教授团队报告了一项针对BCMA和CD38双靶点的CAR-T细胞疗法（BM38 CAR-T）治疗难治/复发性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的1期剂量递增试验的更新结果（摘要：930）。BM38 CAR是第一个同时靶向BCMA和CD38的双靶点CAR，将抗CD38和抗BCMA单链可变片段串联，并加上4-1BB信号和CD3 zeta域。
截止至2019年7月31日，在5个剂量递增的队列中，有16例患者接受了BM38 CAR-T细胞治疗，其中10例（62.5%）患者伴高危细胞遗传学异常和5例（31.25％）患者伴髓外病变。中位随访时间36周，未观察到≥3级的剂量限制性毒性和神经毒性。16例患者中有10例（62.5％）发生了1-2级CRS，4例患者出现了≥3级CRS，可通过tocilizumab和支持治疗控制。几乎所有患者都观察到了血液学毒性，并在输注第1个月后均得到缓解。
14例患者获得缓解，ORR 87.5％，其中8例（50％）患者达到sCR、2例（12.5％）患者达到VGPR、4例（25.0％）患者达到PR，并且14例（87.5％）患者达到了骨髓微小残留病（MRD）阴性状态。sCR的最长持续时间超过51周，并且8例sCR患者中有5例（62.5％）患者仍保持sCR，其中2例转化为VGPR，1例转化为PR。中位PFS未达到，9个月的PFS率为75％。
更令人鼓舞的是，5例（100％）患者的髓外病变被消除了。截止到观察日，仍可通过流式细胞术（FCM）和定量聚合酶链反应（q-PCR）检测到患者外周血中存在BM38 CAR-T细胞。CAR-T细胞增殖的高峰时间在sCR患者中大约是在输注后的第2周，早于其他非sCR的患者扩增高峰(第3-4周)。4.0×10^6 CAR T细胞/kg因为具有最佳的治疗反应和可接受的毒性，将作为最佳剂量进行扩展研究。
图片来源：https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper130340.html
亘喜生物的Dual CAR-19-22 （GC022）CD22是另一种白血病标记物，通常在CD19复发的B-ALL细胞表面表达。亘喜生物开发了一种靶向CD19和CD22的双特异性CAR构建体，此次ASH年会上将报告GC022的1期临床试验结果，以评估治疗复发/难治性B-ALL患者的安全性和可行性。（摘要284）
17名复发/难治性B-ALL患者入组[成人4例，儿童13例(年龄1-45岁)]，其中4名患者曾接受过CD19 CAR-T细胞治疗，并接受了CD19/CD22双特异性CAR-T GC022治疗(NCT03825731)。1例患者因个人原因，在CAR-T输液前立即退出。11/16例患者进行了抗白血病疗效评估(5例患者尚未达到D15)。3/4接受低剂量GC022治疗的患者对治疗无反应，1名MRD阳性CR。7名接受中剂量治疗的患者在D15时达到100% CR，突出了剂量依赖的抗白血病活性。在中剂量组中，7名患者中有6名MRD阴性。5名高剂量组患者尚未达到评估时间。中位观察时间为60天(7-139天)的患者无复发。对细胞动力学数据进行分析，中、高剂量组的增殖明显优于低剂量组。17名患者中有16人有0-1级CRS，只有1名患者有2级CRS。没有神经毒性案例。图片来源：https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper126429.html亘喜生物此次发表了FasTCAR-19、Dual CAR-19-22 （GC022）和Dual CAR-BCMA-19（GC012） 三个候选产品的最新临床试验进展。另一个双靶点CAR-T产品GC012的体内和体外实验结果均证明其能有效清除多发性骨髓瘤 (MM) 肿瘤细胞（摘要：3147）。首次人体试验表明其具有良好的安全性和响应率。此外，亘喜生物新的制造平台FasTCAR™ 已成功应用于Dual CAR-BCMA-19，有望增强人体内 T 细胞的增殖能力、提高肿瘤杀伤和组织迁移的能力。
图片来源：https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper131056.html
苏州大学附属第一医院/优卡迪（摘要：1338）
一种新的靶向CD19和CD22抗原串联CAR-T细胞，采用CD28和OX40共刺激域组成第三代CAR结构，用于评估CD19/CD22双靶CAR-T细胞对R/R ALL患者的疗效和安全性，以确定靶向多种抗原是否可以预防治疗失败，提高应答率和应答的持久性的试验。23例R/R ALL患者，中位年龄24岁(6-56岁)，使用一种新的CAR-T细胞，串联靶向CD19和CD22抗原，以及由CD28和OX40共刺激域组成的第三代CAR结构。中位随访时间为9个月(3.5-20个月)。28天CR/CRi率100%，分子缓解21/22(95.5%)。六个月OS为94.4%，RFS为76.9%。一年期OS为57.2%，RFS为67.3%。高肿瘤负荷(BM blast> 30%)(15/22)和低肿瘤负荷(BM blast 30%)(7/22)的一年OS分别为47.5%和75% (p>0.05)。CAR-T治疗对同种异体HSCT组(14/22)的1年OS优于非移植组(8/22)(OS 72.9% vs. 26.7%， p = 0.116)。6个月和1年的累计复发率分别为23.1%和32.7%。CRS的总发生率为91%，包括22.7%的III级CRS、4.5%的IV级CRS和0%的重症CRES。仅有1例出现MAH综合征，低剂量地塞米松治愈。没有与CAR-T治疗相关的死亡。
结论：CD19/CD22双靶CAR-T细胞治疗对R/R ALL患者是一种安全、高效的治疗方法。多靶点CAR-T细胞治疗可能克服这种耐药机制，提高临床疗效。
Autolus Therapeutics的AUTO3：
AUTO3是包含有靶向CD19和CD22两种独立的嵌合抗原受体（CAR）的T细胞，分别针对单个靶点活性进行了独立优化。AUTO3目前正在治疗儿科ALL的AMELIA试验和治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 的ALEXANDER试验中进行测试。2019年4月，AUTO3还获得了FDA授予的治疗ALL的孤儿药资格。
AMELIA试验的初步结果显示AUTO3具有可控的安全性，有可能克服患者的阴性复发。今年3月底，Autolus公布了AUTO3在儿童ALL患者中开展的I /II期 AMELIA试验的最新积极结果。此次在ASH2019年会上同样带来了AMELIA试验的更新数据以及ALEXANDER试验中AUTO3联合PD-1单抗pembrolizumab的1和2组的数据。截止到2019年6月17日，10例患者接受了3×10^6个细胞/Kg（n=5）或5 x 10^6 个细胞/Kg（n=5）的AUTO3输注.10例接受治疗的患者中，有2例到截止日期时未完成输注后30天的DLT观察。未观察到死亡或DLT。MTD还没有达到。8例(80%)出现1级CRS， 1例(10%)出现2级CRS，未见≥3级的CRS。只有一名患者接受了托西珠单抗治疗，没有人因为CRS而需要进入ICU。1例(10%)出现1级神经毒性；未见≥2级神经毒性报道。
在9例CAR初治患者中，有7例(4例3×10^6个细胞/Kg剂量，3例5×10^6个细胞/Kg剂量)进行了至少8周的随访，可以进行疗效评估分析。7例患者在AUTO3输注后均达到CR/CRi(100%)，分子阴性缓解(100%)。中位随访8个月(范围2-12)后，4例患者出现了MRD, 4例患者中有3例观察到CAR-T细胞缺乏持久性。 3例患者复发，其中1例治疗1年后CD19阴性/CD22低表达。1名正在接受分子缓解治疗的患者接受了造血干细胞移植。其余4例保持CR/CRi的患者均持续出现B细胞再生不全。CAR-T细胞扩增中值(以每微克DNA的载体拷贝数表示)峰值为102K(范围56-128)。CAR-T细胞在血液中的中位持续时间为180天(范围21-330)。
本中期数据分析显示，AUTO3在≥3 x 10^6细胞剂量时达到100%的分子缓解率，且具有良好的安全性，未报道≥3级的CRS或≥2级的神经毒性。
在此次ALEXANDER试验中，评估了AUTO3联合3种剂量的抗PD1单克隆抗体pembrolizumab (Pem)治疗的安全性和有效性。将双靶向和抗PD1结合用于因抗原丢失和PDL1上调引起的复发中是一种新颖的方法。
截止到截止日期(2019年7月5日)，共有24名患者入选，4名患者筛查失败，1名患者正在筛查，19名患者进行了白细胞分离，16例患者成功生产，11例患者在队列1和2中使用了AUTO3，4例单独使用AUTO3, 7例紧随AUTO3之后使用了Pem。所有患者在AUTO3输注前3天均接受氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴衰竭治疗。这11例患者进行了至少4周的随访，并可评估其安全性和有效性，其中7例患者接受50x10^6 AUTO3, 4例患者接受150x10^6 AUTO3。
在50x10^6最低剂量水平下，ORR为57%，CRR为29%。150×10^6细胞的ORR和CRR为50%。未观察到AUTO3相关死亡和DLTs。27%有CRS但均为1级，无≥2级的CRS。仅有1例3级神经毒性，经类固醇和 tocilizumab治疗后很快恢复。
结果表明，AUTO3与Pem联合使用具有可控的安全性。值得注意的是缺少严重的CRS(0%)。在150 x 10^6剂量下50%患者达到CR的疗效数据是有希望的。该研究继续以更高剂量的AUTO3并随后使用Pem。最新更新的数据中，CAR-T共有3个剂量:50×10^6 AUTO3, 150×10^6 AUTO3, 450×10^6 AUTO3，患者纳入至27名，14例是可评估的，总体结果与会议摘要上公布的结果一致。这款CD19/CD22 CAR-T细胞利用慢病毒转导包含串联的fmc63 CD19与m971 CD22单链可变片段(scFvs)和41BB共刺激内域的CAR结构。此次汇报的是也是在儿童和成人复发/难治性B-ALL患者的I期临床研究结果，主要目的是评估成功制造CAR19/22 CAR T细胞的能力和安全性，而第28天注射后的反应是次要目标。19名患者被纳入(10名儿童，9名成人），10例患者先前接受了造血细胞移植（HCT）, 9例先前使用了Blinatumomab, 3例先前使用了CD19 CAR T细胞，4例先前使用了Inotuzumab。14例患者(8例儿童，6例成人)目前已注入CD19/CD22双特异性CAR T细胞；7例采用1级剂量(DL1)处理，7例采用2级剂量(DL2)处理。所有患者均成功制造了目标剂量水平的细胞。其中12例患者已经达到注入后第28天，并被纳入本文的安全性和反应分析。12人中有9人(75%)有细胞因子释放综合征(CRS)， 2/12人(17%)有免疫效应细胞神经毒性综合征(ICANS)。CRS和ICANS均为1级或2级，且儿童和成人患者都有，只有一个重症成年病人经历了4级CRS和4级ICANS，两者都是可逆的。不同年龄的患者在毒性方面没有差异，在CAR -T输注后28天内也没有与治疗相关的死亡病例。12例患者中有11例(92%)达到CR，其中10例在第28天达到CR, 1例在第28天发生伴有髓外病变的部分缓解，在没有进一步白血病治疗干预的情况下在第180天达到CR。1例患者在28天前发生原发性进展性疾病。外周血流式细胞术检测到的CAR扩增峰值中位数为11.13% (DL1)和29.1% (DL2)的 CD3+CAR-T细胞，波动范围分别为0.7-22.54%和3.8-86.96%。迄今为止，3例(1例儿童和2例成人)复发，均保留了CD19。不同的儿童和成人患者缓解后的做法不同;第28天的6名儿童患者接受了巩固造血细胞移植(HCT)，而成人患者没有接受后续的HCT。1例患者在HCT缓解期因并发症死亡。因此，所有灌注患者的总生存率为92%，中位随访时间为9.5个月(范围为1-20个月)。这项I期试验在两种剂量水平下的都显示安全性和耐受性。2级剂量的扩大试验正在进行中，并将更新临床结果。这项工作还证明了跨年龄界限的B-ALL 提供统一的CAR T细胞治疗的可行性。威斯康星医学院（摘要：4465）：
一项题为“Fresh Versus Cryopreserved/Thawed Bispecific Anti-CD19/CD20 CAR-T Cells for Relapsed, Refractory Non-Hodgkin Lymphoma”汇报探讨了新鲜的和低温保存的CD19/CD20 CAR-T细胞的活性问题。
在这项评估双特异性抗CD19/CD20 CAR (LV20.19CAR)安全性的一期临床试验中，CAR-T细胞采用CliniMACS Prodigy设备在护理点生产，因而不必进行低温保存。患者(pts)接受1期剂量递增+扩增试验(NCT03019055)，以证明41BB/CD3z LV20.19CAR修饰的 T细胞对复发/难治的成人B细胞NHL(包括DLBCL、MCL、FL和CLL)的安全性。
共有20名患者接受了LV20.19CAR-T细胞治疗。14名患者接受新鲜CAR-T细胞治疗，5名患者接受解冻后CAR-T细胞治疗，1名患者接受了新鲜/冷冻混合产品治疗，未纳入本次分析。
19名可评估患者中，输注新鲜细胞的患者的CR率、CRS和NTX发生率更高，这表明体内活性更强，尽管结果没有统计学意义，部分原因是样本量小。但在LV20.19 CAR-T产品特性方面，新鲜输注组的平均细胞存活率为93%，低温保存组为63% (p<0.01)。虽然这项发现受到每个队列中数量较少和细胞剂量和诊断的变异性的限制，但这些数据表明CAR-T细胞的冷冻保存可能影响临床反应，需要进一步研究。
图片来源：https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper125328.htmlhttps://www.cancertherapyadvisor.com/home/news/conference-coverage/american-society-of-hematology-ash/ash-2019/pembrolizumab-lymphoma-dlbcl-first-look-cart-followed-dual-target/https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2019/12/kite-submits-biologics-license-application-to-us-food-and-drug-administration-for-companys-second-car-t-cell-therapyhttps://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/start.html
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